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Key words

anemia, chemotherapy, cancer , erythropoietin.

Introducción

La anemia es un hallazgo frecuente en los pacientes oncológicos que produce un impacto negativo en la calidad de vida [1] debido al aumento en los niveles de fatiga [2]. Este hallazgo puede ser causado por el proceso oncológico propio, el uso de quimioterapia o ambos. La encuesta europea sobre anemia asociada a cáncer reportó que hasta un 50.5 % de los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia desarrollan anemia [3]. Este porcentaje se eleva hasta un 90 % de acuerdo a la definición de anemia utilizada [4]. Se ha reportado que el tratamiento de la anemia por medio del aumento de las cifras de hemoglobina (Hb) puede resultar en mejoría física, emocional y en el bienestar general [5]. Otro estudio canadiense detectó porcentajes de anemia inducida por cáncer de hasta 42 % en pacientes con Hb Hb<10gr/dl y de aquellos con Hb<10gr/dl hasta un 86 % estaban asintomáticos [6]. La anemia sintomática puede contribuir a la fatiga, disnea, debilidad, cefalea, irritabilidad, dificultad para la concentración, síntomas cardiovasculares y anorexia [7]. Sin embargo, es importante que los médicos continúen analizando a los pacientes con AIC y consideren el tratamiento cuando sea necesario.

Durante los primeros años de 1980, la transfusión de eritrocitos era la única posibilidad de tratamiento para estos pacientes [8]. Sin embargo, esta práctica se asoció a riesgos específicos como la transmisión de virus y bacterias [9], transfusión inadvertida de sangre incompatible asociada a errores humanos [10], reacciones transfusionales agudas y tardías, daño pulmonar agudo asociado a transfusión, enfermedad injerto contra huésped, inmunosupresión asociada a transfusión, sobrecarga de hierro y sobre carga circulatoria [11-13]. Como resultado, la transfusión sanguínea se hizo menos frecuente y se limitó al tratamiento de la anemia severa con niveles de Hb 7-8 gr/dl [7]. Debido a estas consideraciones junto con la demanda de pacientes que requerían este servicio, era evidente la necesidad de desarrollar otras estrategias [13].

Posteriormente se reconoció que la eritropoyetina, la hormona principal que promueve la masa eritro- citaria circulante puede tener potencial terapéutico en el tratamiento de la anemia [14]. En 1985 se identificó el gen que codifica para esta molécula [14] permitiendo así el desarrollo de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) como la eritropoyetina alfa (EA) o eritropoyetina beta (EB). Esta nueva clase de fármacos demostró aumentar los niveles de hemoglobina directamente sin asociarse con alguno de los riesgos producidos por la transfusión sanguínea. La aprobación del primer AEE en 1993 fue la eritropoyetina alfa para su uso en pacientes oncológicos [15] proporcionando alternativas para el manejo de pacientes con anemia leve a moderada [16]. Diecinueve años después los AEE se utilizan ampliamente para el tratamiento de la anemia en múltiples padecimientos debido a que un sin número de ensayos clínicos han mostrado disminuir significativamente los requerimientos de transfusión sanguínea [17-20].

Como con todos los fármacos, la experiencia clínica ha proporcionado un mejor entendimiento de los beneficios y riesgos de su uso. Esto es particularmente cierto en el contexto de los pacientes anémicos con cáncer en quienes los estudios experimentales han ocasionado preocupación por el riesgo de progresión tumoral y supervivencia de los pacientes [21]. Este artículo analiza la evolución de los AEE en el manejo de la anemia inducida por quimioterapia en pacientes oncológicos.

Precauciones con el uso de AEE en pacientes anémicos con cáncer

Numerosos meta análisis han demostrado un riesgo mayor de eventos tromboembólicos y efectos negativos en la supervivencia asociados al uso de AEE, sobre todo cuando se intenta elevar la Hb a niveles por arriba de los 12gr/dl [22-24]. Estos datos ocasionaron que el sistema de salud canadiense emitiera una advertencia con respecto al uso estricto de estos productos en pacientes con cáncer [25, 26]. Estos meta análisis incluyeron pacientes y estudios en los cuales los AEE se utilizaron sin la debida regulación por ejemplo en anemia inducida por cáncer y no anemia inducida por quimioterapia (AIQ), fijando como meta niveles de Hb más altos que los basales. Pocos estudios incluyeron pacientes con criterios de inclusión estrictos. El meta análisis de Bohlius et al. [23] incluyó 53 ensayos clínicos con 13,933 pacientes oncológicos demostrando el aumento en la mortalidad asociado al uso de AEE (HR combinado 1.17; 95 % IC 1.06-1.30) y disminución en la supervivencia global (HR combinado 1.06, IC 1.00-1.12). Estos meta análisis también analizaron los resultados en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia [22, 23]. El mismo meta análisis de Bohlius incluyó 38 ensayos de quimioterapia con 10,441 pacientes y detectó un aumento en la mortalidad durante el estudio (HR combinado 1.10, 95 %, CI 0.98-1.24) y disminución en la supervivencia global (HR combinado 1.04, 95 % CI 0.97-1.11) [23]. De estos 38 estudios solo uno [27] contribuyó con 20 % del peso al análisis global y la exclusión de este redujo el HR a 1.03 (95 % IC 0.90-1.18). Otro meta análisis canadiense de 52 ensayos con 12,006 pacientes sobre el uso de AEE en pacientes con cáncer concluyó que estos no deben utilizarse como alternativa a la transfusión sanguínea en pacientes con anemia inducida por cáncer [22]. Sin embargo, algunos otros estudios avalan el uso de AEE en ciertos subgrupos, el análisis de aquellos que padecen AIQ y una Hb basal de <10gr/L (n=2646) reveló que la mortalidad no se incrementa (RR 0.96, 95% IC 0.73-1.26) [22]. Además, en los pacientes con anemia inducida por quimioterapia, la Hb basal <10gr/L y la Hb objetivo <12gr/dl (n=289), el HR para la mortalidad no fue significativo (HR 0.77, 95 % IC 0.36-1.66). Las conclusiones de Tonelli y colaboradores llevaron al abandono del uso de los AEE en estos pacientes.

Beneficios de los AEE en pacientes oncológicos

En pacientes con AIQ, los AEE han demostrado beneficios significativos que incluyen una disminución en la necesidad de transfusiones sanguíneas [28] y mejorías en la calidad de vida [28-30]. El impacto de la anemia como causa de fatiga en pacientes con cáncer suele analizarse con la Evaluación Funcional de Tratamiento del Cáncer (siglas en inglés FACT). El análisis FACT es un cuestionario de 55 preguntas que incluye el cuestionario FACT-G con 34 preguntas y una sub escala de 21 preguntas. Trece de 21 preguntas referentes a la anemia contienen una sub escala que evalúa el grado de fatiga [31]. Las mejorías clínicamente significativas se definen como cambios en la escala FACT >3.0 puntos, FACT-G >4.0 puntos y un análisis FACT total >7 puntos [32]. Uno de los estudios contundentes de mejoría en la calidad de vida con el uso de AEE [29] incluyó 375 pacientes con una Hb media de <10gr/dl y una mejoría significativa en los scores FACT. La mejoría fue evidente en todos los dominios de evaluación en calidad de vida, fatiga y habilidad para realizar actividades diarias.

Darbopoyetina alfa en el manejo de la anemia inducida por quimioterapia

Los AEE inicialmente tenían una frecuencia de administración de tres veces por semana [33]. Cuando la autoadministración del fármaco no era posible, la cantidad de visitas hospitalarias era incómoda para los pacientes [34], por lo que el desarrollo de un AEE con mayor vida media fue imperativo. Finalmente, la darbopoyetina alfa (DA) fue introducida como un AEE bioquímicamente distinto en el que las cadenas de carbohidratos contienen ácido siálico que le confiere mayor peso molecular y mayor carga negativa al compararse con la eritropoyetina [33]. En los estudios preclínicos no se detectaron anticuerpos neutralizantes que se asociaran al cambio en la secuencia de aminoácidos [35, 36] y se obtuvieron los siguientes beneficios: 1) Mayor vida media sérica (tres veces mayor) [37]; 2) mayor potencia in vivo que la eritropoyetina [38]. No obstante la DA puede administrarse menos frecuentemente como se muestra en los estudios de farmacocinética y farmacodinamia [39, 40].

Ensayos clínicos sobre eficacia y tolerabilidad de los AEE

Niveles de hemoglobina y frecuencia de transfusiones sanguíneas

Posterior al desarrollo de la DA, se llevaron múltiples estudios clínicos para encontrar la dosis ideal [35, 41]. En el 2002 la DA fue aprobada para el tratamiento de la AIQ en pacientes con tumores sólidos en la Unión Europea y en neoplasias no mieloides en Estados Unidos de América con una aplicación semanal basado en los resultados del estudio fase III aleatorizado, doble ciego contra placebo reportado por Vansteenkiste et al. [20]. En este estudio, 314 pacientes con cáncer pulmonar que habían recibido múltiples regímenes basados en platino fueron aleatorizados a recibir DA o placebo. La DA disminuyó significativamente la proporción de los pacientes que requerían transfusiones sanguíneas (27 %) comparados con placebo (52 %). Otros dos estudios aleatorizados doble ciego confirmaron a la DA como fármaco efectivo para el tratamiento de la AIQ en pacientes con enfermedades linfoproliferativas [41], los pacientes en el grupo de DA mostraron una respuesta en la elevación de la Hb (45-62 % darbopoyetina vs 10 % placebo, mayor elevación de la Hb a partir del basal 1.56-2.46 gr/dl en el brazo de DA vs 0.69gr/dl en el brazo placebo, con menores requerimientos de transfusión sanguínea 15-27 % en el brazo de DA vs 45 % en el brazo placebo) llevando a su aprobación para esta indicación en la Unión Europea en el 2003.

Mejoría de la calidad de vida

La mejoría en la calidad de vida es un objetivo principal del tratamiento con los AEE de acuerdo a las guías europeas [42]. La anemia reduce la fatiga reportada por los pacientes en los análisis de calidad de vida [43]. La corrección de los niveles de Hb alivia la fatiga, resultando en mejoría del bienestar general [5]. Vandhan-Raj et al. [44] reportaron que 61 % de los pacientes de su estudio mostraron una mejoría clínica importante en >3 puntos en la subescala FACT posterior a 16 semanas de tratamiento con la DA. Similarmente, Esquerdo et al. [45] reportaron que la mejoría en la escala de fatiga del FACT era clínicamente importante posterior a un promedio de 16.8 semanas de tratamiento con DA.

Prevención de anemia inducida por quimioterapia

Algunos estudios han investigado el uso de los AEE para prevenir la AIQ en pacientes con cáncer de mama con resultados contradictorios. El estudio aleatorizado fase III PREPARE (n=733) [46] y el estudio BEST aleatorizado doble ciego [47] reportaron un peor resultado para los pacientes tratados con AEE. En contraste otro estudio con 1234 pacientes no fue concluyente [48]. Todos estos estudios utilizaron AEE sin las indicaciones aprobadas para su uso y debido a la menor supervivencia, hubo una reducción en el número de investigaciones exploratorias. Recientemente, una revisión de la literatura no encontró publicaciones sobre el uso de DA en el tratamiento de la anemia inducida por cáncer o en la prevención de anemia.

Seguridad en el uso de los AEE en la anemia inducida por quimioterapia

A pesar del perfil de seguridad aceptable reportado en la literatura, otros estudios en los que se combinó la quimioterapia, radioterapia y anemia inducida por cáncer sugirieron que como grupo los AEE se asociaron con menor control de la enfermedad y disminución de la supervivencia. Ciertos factores de riesgo se asociaron con el uso de AEE.

AEE y tromboembolismo venoso

El tromboembolismo es un riesgo conocido relacionado al uso de AEE y el aumento en el riesgo de este fenómeno posterior al tratamiento con DA (n=2122, HR 1.57 95 % IC 1.10-2.26) [49] es similar al reportado con el resto de los AEE en general. En un meta análisis grande hasta un 7.5 % de los pacientes que recibían AEE experimentaron tromboembolia venosa en contraste con 4.9 % de los controles (a quienes se les administró el tratamiento estándar o el placebo) dando un riesgo relativo de 1.57 (95 % IC 1.31-1.87) [50].

Niveles objetivo de hemoglobina elevados

La advertencia en relación a los niveles objetivo de Hb particularmente altos (14-15.5gr/dl) proviene de un estudio con pacientes que únicamente recibían radioterapia para tumores de cabeza y cuello [51, 52]. En contraste en un subanálisis de seguimiento a largo plazo de pacientes con cáncer pulmonar y neoplasias linfoproliferativas tratadas con quimioterapia y DA [53], los niveles altos de Hb (>15gr/dl en hombres y >14gr/dl en mujeres) no se relacionaron a una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global entre la DA y los grupos control. Otros ensayos aleatorizados [54-56] con niveles de Hb de 13-14gr/dl como objetivo han reportado que la DA es bien tolerada y sin efectos negativos en el resultado final. Las guías actuales recomiendan todavía tener precaución y sugieren una determinación de Hb de 12gr/dl (Unión Europea) [42, 57, 58] o esperar al nivel inferior máximo requerido para evitar la transfusión sanguínea (EUA) [59].

Impacto de los aee en la supervivencia, control loco regional y progresión tumoral

La preocupación de que los AEE promueven la progresión tumoral y empeoran la supervivencia viene también de datos preclínicos [60-62]. Es bien conocido que las células tumorales expresan receptores funcionales de eritropoyetina llevando a la hipótesis de que los AEE pueden estimular directamente el crecimiento tumoral [63]. Sin embargo, muchos de estos estudios no fueron concluyentes debido al uso de anticuerpos anti receptor de eritropoyetina inespecíficos y la ausencia de controles negativos y positivos para detectar a los falsos positivos en ensayos funcionales. En contraste, los estudios con métodos más específicos y sensibles y que incluyeron controles para detectar falsos positivos demostraron que el receptor de eritropoyetina no estaba presente en las células tumorales y tejidos o estaba expresado en un nivel inferior comparado con las células progenitoras sin encontrar respuesta funcional con la administración de los AEE [64, 65].

Varias revisiones y meta análisis que incluyeron ensayos clínicos con poblaciones heterogéneas han aclarado el efecto de los AEE en la supervivencia de los pacientes con cáncer. Algunos han reportado efectos negativos; un análisis de 52 ensayos aleatorizados [22] y un meta análisis de 53 ensayos aleatorizados [30] concluyeron que los AEE empeoraban la supervivencia en todos los pacientes con cáncer. Sin embargo, en este meta análisis el aumento en el riesgo reportado para pacientes que recibían quimioterapia concomitante no fue estadísticamente significativo [30]. Otros estudios, no han encontrado impacto negativo en la supervivencia. En un meta análisis de ensayos controlados utilizando AEE [66] no hubo efecto de estos fármacos en la supervivencia o progresión de la enfermedad. Otro meta análisis de pacientes con cáncer pulmonar que se sometieron a quimioterapia, el uso de AEE no ocasionó un aumento en la mortalidad o progresión de la enfermedad [67].

Indicaciones aprobadas para el uso de los aee en pacientes oncológicos

Indicaciones en Canadá

Los AEE están aprobados por los sistemas de salud en Canadá para el tratamiento de la AIQ, basados en estudios que han mostrado una disminución en la necesidad de transfusiones sanguíneas en pacientes con neoplasias avanzadas o metastásicas y neoplasias no mieloides con la reserva de que actualmente están corriendo los ensayos clínicos para determinar si los AEE aumentan la mortalidad o disminuyen la supervivencia libre de recurrencia [25, 26]. Los AEE no están indicados en pacientes que reciben agentes hormonales, terapias blanco o radioterapia, aunque no reciban quimioterapia mielosupresora concomitante. Los sistemas canadienses de salud hacen esta advertencia en pacientes con una expectativa de vida larga y debe tomarse en cuenta el riesgo-beneficio con la participación del paciente [25, 26].

El tratamiento con estos agentes no debe iniciarse con niveles basales de hemoglobina >10gr/dl y estos agentes deben usarse hasta alcanzar la dosis mínima a partir de la cual deben evitarse las transfusio- nes sanguíneas. Los niveles de hemoglobina deben mantenerse en el rango de los 10-12gr/dl y debe evitarse que estos niveles aumenten por encima de los 10gr/dl en un periodo menor a dos semanas. Posterior al término de la quimioterapia los AEE deben descontinuarse.

Indicaciones en Europa

En Europa los AEE están indicados para el tratamiento de AIQ en pacientes con hemoglobina <10gr/dl para aumentar los niveles de hemoglobina <12gr/ dl [68]. Estos no están indicados en pacientes que estén recibiendo radioterapia y que tengan niveles de hemoglobina >14gr/dl, quimioterapia con niveles 12-14gr/dl o quimioterapia ni radioterapia con una hemoglobina objetivo de 12gr/dl [69-71].

Indicaciones en EUA

Las indicaciones de la FDA (Food and Drug Administration) son más estrictas que las canadienses y mencionan que los AEE no deben utilizarse para pacientes que reciben quimioterapia con intento curativo. La FDA especifica que antes de la administración de estos fármacos, debe proporcionarse una explicación clara y detallada a los pacientes sobre los riesgos y beneficios del uso de estos fármacos y que los profesionales de la salud deben participar en el programa APPRISE (Assisting Providers and Cancer Patients with Risk Information for the Safe use of ESAs) de información a pacientes [72].

Guías publicadas con respecto al uso de los aee en pacientes con cáncer

guías de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) avalan el uso de los AEE. Recomiendan sobre todo la práctica de la transfusión sanguínea y no AEE en pacientes que se someten a algún tratamiento potencialmente curativo [73]. Para los pacientes que reciben quimioterapia con intento no curativo, los AEE pueden considerarse de acuerdo a las indicaciones de la FDA y a las dosis señaladas. Las guías actualizadas de la Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology (ASH–ASCO) recomiendan el uso de AEE para pacientes con AIQ que tienen Hb <10gr/dl posterior a la discusión de los riesgos potenciales y beneficios del uso de los AEE y transfusión sanguínea con los pacientes [59]. Los niveles >10gr/dl no deben ser un umbral para iniciar el tratamiento con AEE, y estos deben evitarse en pacientes que no reciben quimioterapia. Las guías de la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) se publicaron en el año 2008 y no toman en consideración las recomendaciones de la FDA y EMA (European Medicine Agency).

Estudios realizados posterior a los cambios realizados en las guías de manejo

En la Unión Europea se han llevado a cabo estudios observacionales con la finalidad de analizar la adherencia a las guías de manejo con respecto a los niveles de hemoglobina y para monitorizar los requerimientos de transfusiones sanguíneas [74-77]. En el estudio APRIORI [75] se administró DA en 86.3 % de los pacientes a un nivel <10gr/dl y 51 % tuvieron niveles de 10-12gr/dl al final del tratamiento. En el estudio RADAR [76] los investigadores reportaron que la mitad de los pacientes con niveles de hemoglobina <10gr/dl y 40 % de ellos finalizaron tratamiento con niveles de 10-12gr/dl. Al final de tratamiento, 20 % de los pacientes tuvieron niveles de Hb >13gr/dl.

Conclusión

Hace más de 19 años, los AEE se comercializaron con el objetivo de cumplir las necesidades de los pacientes con anemia inducida por quimioterapia. Una década después se desarrolló una segunda generación de AEE de larga duración, siendo la DA uno de los AEE más avanzados.

La anemia inducida por quimioterapia es un problema importante en los pacientes con cáncer y debe ser detectada a tiempo. Los clínicos deben evaluar el impacto de la anemia y tener en cuenta un plan de tratamiento en donde la transfusión sanguínea es una opción pero conlleva riesgos. Los pacientes que tienen anemia relacionada al cáncer (p.j. infiltración maligna de médula ósea) no deben recibir AEE. Aunque debe tenerse precaución al administrar estos agentes, deben considerarse las indicaciones anteriormente expuestas.

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