- (2006) Volume 2, Issue 1
Francisco Carlos Pérez Martínez1, Juan Pérez Martínez2, Ana Isabel de las Heras Sánchez3 y Remigio Vela Navarrete1.
1Servicio de Urología. Fundación Jiménez Díaz. Avda. Reyes Católicos, 2. Madrid.
2Hospital Universitario de Albacete. Albacete.
3Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC). Avda. Ramiro de Maetzu S/N. Madrid.
NANC, bladder innervation, urinary physiology
La vejiga urinaria tiene dos funciones fisiológicas importantes: almacenamiento y vaciado de orina. Una contracción efectiva y sostenida es fundamental para el correcto vaciamiento vesical. La inervación parasimpática es la responsable de la contracción del músculo detrusor. Sin embargo, se ha visto que existe un componente excitador vesical, resistente a la atropina [1]. Esta evidencia ha establecido que la neurotransmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC) es un componente importante del control neuronal en la vejiga. La importancia de esta inervación varía con la especie, de hecho, sólo se ha cuestionado su importancia en la vejiga humana.
Inervación NANC a nivel vesical.
1.- ATP:
En la vejiga, el ATP se comporta como un transmisor neuromuscular excitador, pudiéndose reproducir, por medio de ATP exógeno, la contracción vesical [2]. Posiblemente sea cotransmisor junto con la acetilcolina de los nervios postganglionares parasimpáticos, los cuales activan a los receptores P2X y estimulan así la síntesis de las prostaglandinas, las cuales tienen una significativa contribución en la respuesta NANC [3-6].
Estudios isométricos sugieren que la estimulación purinérgica a nivel vesical, puede jugar un papel importante en el inicio de la micción, mientras que el vaciado de la vejiga parece ser el resultado de la estimulación de receptores muscarínicos [7]. Por otro lado, Ruggieri et al. [8] observaron que el componente contráctil vesical humano resistente a la atropina era abolido por gamma-methylene-ATP, mostrándose el importante papel que juega el ATP. Además, también se ha visto que las células del detrusor humano presentan una alta densidad de receptores de ATP [9].
Debido a que el ATP se metaboliza en adenosina, se piensa que ésta también juega un papel importante en la modulación de la neurotrasmisión vesical, principalmente a nivel presináptico (A1) y postsináptico (A2). De hecho, se ha visto que la adenosina reduce la respuesta de la vejiga humana a la estimulación eléctrica [10].
En diversos estudios se ha visto un aumento de los receptores purinérgicos P2X-1 en personas con patología obstructiva, y que este mismo receptor es el mayor responsable de la acción del ATP a nivel vesical [11]. Pero el ATP no es el único neurotransmisor NANC, ya que la desensibilización de los receptores purinérgicos no inhibe completamente la contracción vesical, existiendo otros componentes NANC que participan en la inervación vesical [5].
2.- Óxido Nítrico (NO):
El NO es un radical libre relativamente estable sintetizado a partir de una molécula de oxígeno y del nitrógeno del grupo guanidino de la L-arginina en una reacción catalizada por la NO sintasa (NOS) que está localizada en multitud de localizaciones entre los que se encuentran las fibras nerviosas del tracto urinario inferior (LUT), incluyendo el detrusor, pero predominantemente en las regiones de salida, como uretra y trígono vesical [12,13]. El NO actúa cerca de su liberalización a través de un segundo mensajero como es el GMPc. Teóricamente, un incremento de la liberación de NO en nervios inhibidores de las contracciones vesicales, podría ser el factor relajante de la vejiga durante la fase de llenado, pero realmente, el NO no actúa de forma directa en la relajación del detrusor, más bien actúa a nivel presináptico modulando la liberación de acetilcolina, y así, participando indirectamente en su relajación [14].
3.- Neuropéptidos:
Muchos neuropéptidos como NPY, VIP, somatostatina, SP y CGRP, entre otros, se han encontrado en nervios que inervan el LUT, pero es probable que ninguno de ellos se comporte como neurotransmisor neuromuscular en el detrusor, más bien actúan como potentes moduladores de la transmisión simpática y parasimpática [3]. Así, estos péptidos pueden estar involucrados en la mediación de diversos efectos, incluyendo la activación del reflejo de micción, contracción del detrusor, potenciación de la neurotrasmisión eferente y cambios tanto en el tono como en la permeabilidad vascular.
3.1.- VIP (Péptido intestinal vasoactivo):
Es un péptido compuesto por 28 aminoácidos, pertenece a la familia estructural de la secretina. El VIP produce una inhibición de la actividad contráctil espontánea en el músculo detrusor de diversas especies [15], incluida la humana [16], pero sólo tiene un ligero efecto sobre las contracciones inducidas por estimulación de receptores muscarínicos o por estimulación eléctrica en condiciones normales. El VIP parece ser un neurotransmisor de las fibras postganglionares vagales con acción inhibidora [17], cuya acción está suplantada por las fibras postganglionares excitadoras salvo en condiciones patológicas, donde el VIP parece tener un papel más importante.
3.2.- Taquicininas:
Diversas taquicininas como la sustancia P (SP) están presentes en los nervios sensoriales de la vejiga, y aunque su función aún no está del todo clara, parece tener un efecto estimulante de las contracciones miciconales, actuando a través de los receptores NK2 [18].
3.3.- NPY (Neuropéptido Y):
Es un péptido de 36 aminoácidos, producido en el núcleo arcuato del hipotálamo, que tiene un efecto orexigénico (estimula el apetito) y disminuye la termogénesis. Su secreción y acción están reguladas por la leptina y otros neuropéptidos como la melanocortina y el péptido-1 análogo al glucagón.
Se ha demostrado su presencia en los nervios que inervan el detrusor de la rata, viéndose que la adición exógena de NPY provoca un efecto constrictor y potencia la transmisión motora a este nivel [19]. Así, el NPY podría desempeñar un importante papel en el control neuronal de la dinámica miccional.
3.4.- CGRP (Péptido relacionado con el gen de la calcitonina):
Mediante estudios de inmunohistoquímica se ha demostrado que los nervios inmunorreactivos al CGRP están distribuidos por el músculo liso, alrededor de los vasos sanguíneos y formando un plexo denso suburotelial con algunas fibras nerviosas penetrando en el urotelio. Además, el CGRP se ha localizado junto a algunas taquicininas y se ha sugerido un antagonismo fisiológico entre ambas [20]. Aunque el CGRP presente en la vejiga se origina en las vías nerviosas aferentes, también podría participar en la inervación eferente cuando es liberado, provocando relajación del músculo liso y vasodilatación [20,21].
De cualquier forma, no se puede desechar la idea de que el CGRP pueda tener un efecto relajante en determinadas condiciones patológicas, particularmente en aquellos que cursan con daño en el urotelio debido a inflamación, trauma o tumor [20].
5.- Somatostatina:
Es un tetradecapéptido cíclico con efecto paracrino y endocrino que se aisló del hipotálamo. Es liberada por las células D del páncreas, del intestino y del estómago, y cuando se une a su receptor, desencadena la activación de la proteína G que inhibe la adenilciclasa y disminuye la concentración de AMPc.
La somatostatina se ha localizado en los cuerpos celulares del sistema nervioso central (SNC) y periférico, pero debido a que tiene baja potencia, se piensa que su efecto inhibitorio no tiene gran importancia a nivel del LUT [22]. Por último, cabe destacar que la somastostatina también inhibe la secreción del VIP, de la hormona de crecimiento, de TSH, de glucagón y de insulina, e incrementa la producción de mediadores inflamatorios [23], jugando un importante papel teniendo en cuenta que su vida media es sólo de unos minutos.
3.6.- Encefalinas:
Son dos pentapéptidos (Leu y Met-encefalina), similares a las endorfinas, que compiten con los receptores opiáceos y ejercen efectos similares a la morfina sobre las fibras musculares lisas. Las encefalinas también aumentan la secreción de glucagón e insulina, e inhiben la de somastostatina.
Estudios inmunohistoquímicos han evidenciado la presencia de encefalinas en ganglios parasimpáticos localizados en la superficie de la vejiga, donde se ha sugerido que median en sistemas inhibitorios de la contracción del detrusor [24]. Otros estudios también han visto que tanto la leucina como la metionina inhiben las contracciones inducidas eléctricamente en la vejiga humana.
3.7.- Bradicininas (BK):
Es un polipéptido vasodilatador que puede contraer el detrusor de distintas especies animales con un amplio rango de potencias. Sobre el detrusor humano, las BK muestran un efecto contráctil, aunque éste es menos potente del que producen la angiotensina I y II. En un estudio, se vio que el efecto contráctil era incrementado significativamente tras un tratamiento con captopril o enalaprilo, lo que sugirió que estos inhibidores de la enzima conversora de angiotensina podrían reducir la degradación de BK en el detrusor. También se sabe, que en el hombre, parte de la respuesta a las BK está mediada por prostanoides [25].
3.8.- Bombesina:
Este polipéptido induce una contracción concentración-dependiente del detrusor humano y de varias especies animales [26,27]. El efecto parece estar producido por la activación directa de los receptores en las células del músculo liso y no por la liberación de otros agentes endógenos. Su vida media es de 5 minutos en el hombre.
3.9.- Galamina:
La galamina es un antagonista competitivo típico de la acetilcolina en la unión neuromuscular, y debido a que la vejiga humana es contraída principalmente por mecanismos colinérgicos, se ha propuesto un papel neuromodulador de la galamina [28].
Mediante estudios de inmunohistoquímica se ha demostrado su presencia en nervios del LUT humano [29]. Además, mediante estudios isométricos, la galamina produce una reducción pronunciada de la estimulación eléctrica del detrusor humano
3.10.- Endotelinas (ET):
La ET-1 produce la contracción del detrusor en el humano y en varias especies animales [30]. Estas contracciones inducidas por la ET-1 en el hombre, a diferencia del conejo, son resistentes al bloqueo de los canales de Ca2+ con nifedipina [31]. En estudios isométricos, se ha visto que la ET-1 y la ET-3 producen la contracción del detrusor humano, aunque la ET-3 es menos potente [32].
En un estudio en ratas, vieron que la ET-1 y la ET-2 potenciaban la acción del ATP a una dosis 10 veces menor a la que producía la contracción vesical, aunque este efecto no ha sido confirmado en estudios posteriores. Lo que sí que se sabe es que no potencian la acción de la acetilcolina, de la 5HT, de la PGF2K y de la BK [33]. 3.11.- Angiotensinas (AT):
La AT-II es un octapéptido derivado del decapéptido AT-I, que procede del angiotensinógeno bajo la acción de la renina. Se ha visto que la AT-II tiene un ligero efecto contráctil sobre la vejiga humana [34], actuando a través de la fosfolipasa C y del IP3, y comportándose más como un neuromodulador que como un neurotransmisor. La AT I, al igual que la AT II, también contrae la vejiga humana de forma concentración-dependiente [35].
Son ácidos grasos insaturados de vida corta, dotados de numerosos efectos fisiológicos, que se forman a partir del ácido araquidónico. Se sabe que los PN son generados localmente por estímulos fisiológicos del músculo detrusor [36], pero también las lesiones en la mucosa vesical [37], la estimulación nerviosa y agentes como el ATP o mediadores de la inflamación (bradicininas) pueden estimular la síntesis de PN. Biopsias de mucosa vesical humana demostraron que ésta liberaba varios PN como son la prostaglandina I2 (PGI2), la PGE2, la PGF2K y el tromboxano A2 (TXA2) [38]. Otros estudios han demostrado que las PGF2K, la PGE1 y la PGE2 contraen el músculo detrusor, mientras que sobre la uretra la PGF2K la contrae, pero la PGE1 y la PGE2 la relajan o no producen ningún efecto.
Los PN actúan sobre la vejiga mediante dos mecanismos: Uno directo sobre el detrusor y otro indirecto actuando sobre la neurotransmisión. En este sentido, debido a que la respuesta del detrusor a los PN no es muy potente, se piensa que la acción directa sobre el detrusor es muy ligera o no existe [39], actuando principalmente por la segunda vía, como moduladores de la neurotransmisión aferente y eferente. En la vejiga humana, los PN endógenos facilitan la acción de la acetilcolina incrementando su concentración, probablemente por inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa [40].
Los PN también están involucrados en desórdenes fisiopatológicos de la vejiga. En las cistitis existe una producción exagerada de PN, provocando una activación intensa de nervios sensoriales, incrementando así la respuesta aferente. La PGE2 se administró a mujeres con problemas de micción y con varios grados de retención urinaria, produciéndose una inestabilidad del detrusor, un descenso de la capacidad vesical y del volumen residual, y un incremento en la presión intravesical, aunque lo más interesante fue que los efectos duraban varios meses [41,42]. Otros estudios han hallado efectos beneficiosos de los PN intravesicales, como por ejemplo, en pacientes con retención urinaria parcial o total tras una cirugía vesical [43], que cuestionaban otros estudios en los que no se había encontrado ningún efecto de los PN en pacientes con retenciones crónicas y postoperatorios [44,45]. Por todos estos estudios, la utilización de los PN para el tratamiento de la retención urinaria es controvertida.
Se sintetiza a partir del triptófano en varias etapas en las que participan distintas enzimas, y se ha demostrado que la 5HT contrae el detrusor en varias especies animales, incluida la humana [46,47] La 5HT puede actuar directamente, actuando sobre el detrusor, o indirectamente, actuando sobre el sistema nervioso, aunque predominan claramente los efectos indirectos sobre los directos [48]. En la vejiga humana, 5HT tiene 2 efectos opuestos sobre la respuesta contráctil a la estimulación eléctrica: a concentraciones bajas potencia la contracción vesical por actuar sobre receptores atípicos presinápticos que incrementan la producción de acetilcolina; y a concentraciones altas tiene un efecto inhibidor por la interacción con receptores 5HT-1 [49,50].
La histamina es un potente vasodilatador producto de la decarboxilación de la histidina, reacción catalizada por la histidina-decarboxilasa. Es un mediador de las reacciones alérgicas e inflamatorias agudas. En conejos, cobayas y ovejas producen la contracción del detrusor a través de receptores H1 [51,52].
El GABA es un neurotransmisor derivado del glutamato, por la acción de la glutamato-descarboxilasa. Es el neurotransmisor más abundante y el mayor inhibidor en la transmisión del SNC [53]. A nivel del LUT, tiene efecto complejos, ya que actúa como modulador por vía de los receptores A o B, potenciando o inhibiendo, respectivamente, la transmisión parasimpática [3]. Éstos no son los únicos mecanismos por los que actúa el GABA a nivel del LUT, ya que puede inhibir la contracción vesical actuando sobre distintos lugares de acción: 1.- A nivel supraespinal inhibiendo la activación de las neuronas del centro de activación pontino; 2.- A nivel espinal reduciendo el impulso aferente desde el detrusor o inhibiendo las neuronas del núcleo parasimpático sacro [53]; 3.- A nivel de ganglio pélvico inhibiendo la neurotransmisión excitatoria [54]; 4.- Por último, puede actuar a nivel postganglionar disminuyendo la liberación de neurotransmisores de las neuronas que inervan el detrusor [55].
En la rata, se vio que agonistas de los receptores GABA 1 y 2 (muscimol y bacoflen) tenían poco efecto sobre la micción, sólo viéndose ese efecto a dosis altas. Así, en estudios in vivo, ambos agonistas tuvieron un efecto directo sobre el detrusor insignificante, pero sí que deprimieron la micción actuando a nivel central [56].
Por último, cabe destacar que los análogos del GABA, por sus efectos sobre el SNC, puede que sean útiles para el tratamiento de la hiperactividad vesical en pacientes con inestabilidad idiopática del detrusor [57,58].
Es una hormona pancreática compuesta por 29 residuos de aminoácidos, con semejanza estructural a la secretina y al VIP, que se sintetiza principalmente en las células K del hígado y cuya acción más importante, que es ejercida sobre el hígado, es opuesta a la insulina. En su mecanismo de acción participa el AMPc como segundo mensajero [59] y se ha visto que tiene un efecto relajante sobre el músculo liso, teniendo un efecto semejante a la adrenalina. A pesar de esto, algunos autores piensan que tiene poca utilidad clínica en urología, ya que hay estudios donde se ha visto que el glucagón no estimula el epitelio vesical a concentraciones normales, hecho que sí sucede con adrenalina y PGE1 [60].
Es el precursor de la noradrenalina, pero tiene también acción propia. Su biosíntesis se produce por la hidroxilación de tirosina en L-dopa, que al descarboxilarse se produce la dopamina. Su acción la ejerce a través de receptores dopaminérgicos, y consiste en deprimir la neurotransmisión vesical [61].
Para tratar de manera eficaz la hiperactividad vesical y la incontinencia urinaria, es necesaria la identificación de la diana apropiada sobre la que se debe actuar farmacológicamente. Estos receptores diana pueden situarse en el SNC o periféricamente. En el SNC, los fármacos podrían actuar sobre neuropéptios, serotonina, GABA, o sobre la dopamina. A nivel periférico, futuros fármacos podrían modular la actividad de las aferencias nerviosas directamente o indirectamente actuando, por ejemplo, sobre receptores M3-adrenérgicos, purinérgicos o histamínicos, sobre canales de potasio, o sobre la síntesis y la actividad de prostanoides o del NO.
