- (2005) Volume 1, Issue 6
1Servicio de Urología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid
2S. Nefrología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
β3-adrenergic receptors, mictional dynamic, treatment.
Fisiología miccional y los receptores β3-adrenérgicos
La adrenalina y la noradrenalina son catecolaminas que actúan sobre muchos tejidos, uniéndose a receptores α- y β-adrenérgicos (α-ARs y β-ARs). El efecto que producen depende del subtipo al que se unan, ya que, en la actualidad, se han conseguido caracterizar tres subtipos α (α1, α2, α3) y tres β (β1, β2, β3) [1].
En la vejiga, tanto en humanos como en animales, hay β-ARs (β1, β2 y β3, en diferente proporción según la especie) cuya función, por vía de la activación de la adenilato ciclasa, es mediar en la relajación del músculo detrusor durante la fase de llenado vesical [2].
De los 2 subtipos clásicos, β1-AR y β2-AR, el segundo ha sido al que se le ha otorgado, tradicionalmente, un papel más relevante en la dinámica miccional en la mayoría de las especies, incluida la humana. Este hecho cambió considerablemente cuando aparecieron estudios en pacientes donde se vio que la relajación inducida por isoproterenol (β-agonista inespecífico) no era bloqueada ni por practolol (β1-antagonista selectivo) ni por butoxamina (β2-antagonista selectivo), sugiriendo que había β-ARs de un subtipo diferente [2]. Este tercer subtipo de β-ARs eran los β3-AR, y se ha visto que participan en funciones metabólicas de las catecolaminas endógenas, como la lipólisis, la termogénesis, la actividad antiobesidad, los procesos de motilidad del tracto gastrointestinal, y la dinámica miccional [2]. De hecho, se ha visto que estos β3-AR están localizados en vejiga, próstata, colon, músculo esquelético, corazón y tejido adiposo [5].
La Tabla 1 muestra los agonistas y antagonistas β-adrenérgicos utilizados en experimentación animal y humana para dibujar el mapa de β-ARs en la vejiga.
Tabla 1. Agonistas y antagonistas β-adrenérgicos.
A nivel del tracto urinario inferior, en un estudio realizado en vejigas procedentes de 10 pacientes con cáncer vesical a los que se les practicó una cistectomía radical, encontraron una expresión predominante de ARNm de β3-AR en este tejido, hecho que mostraba que este subtipo de β-ARs era el que predominaba en el detrusor humano [2]. Además, en un estudio donde se comparó la expresión de los α y β-ARs, se pudo ver que en el músculo detrusor normal, los ARNm de α1a-AR, α1b-AR, α1d-AR, β1-AR y β2-AR, se expresaron en un nivel muy bajo, mientras que el ARNm del β3-AR fue el que se expresó en mayor grado [3]. Estos resultados fueron completados con estudios farmacológicos donde se utilizaron agonistas y antagonistas β-adrenérgicos selectivos. Así, en un estudio isométrico se vio que ni la dobutamina (un β1,2-agonista) ni el procaterol (un agonista β2-adrenérgico) relajaron significativamente la vejiga; pero dos agonistas selectivos β3-adrenérgicos, BLR-37344 y CL-316243, y un β3-agonista / β1,2- antagonista, CGP-12177A, si que produjeron una relajación vesical dosisdependiente. Además, en este mismo estudio, se vio que la relajación inducida por isoproterenol era inhibida por antagonistas selectivos β3-adrenérgicos, SR-59230A y SR-58894A, pero no por los β1-antagonistas selectivos, atenolol y CGP-20712A, ni por los β2-antagonistas selectivos, butoxamina e ICI-118551 [4]. Todos estos hallazgos, sugieren que la relajación inducida por la estimulación adrenérgica del detrusor humano, es mediada principalmente por la activación de los β3-AR.
Se piensa que el balance entre la contracción mediada por α-ARs y la relajación mediada por β-ARs, puede estar alterado en pacientes con obstrucción infravesical, proponiéndose una posible inhibición parcial de β-ARs [6]. Esta hipótesis, por el contrario, no ha sido confirmada por otros estudios en donde no se han evidenciado diferencias, en lo que respecta a estos tipos de receptores, entre vejigas normales e hiperactivas. Así, Nomiya et al. [3] vieron que la fenilefrina (a concentraciones muy altas) tuvo un efecto relajante, en el músculo detrusor, similar en vejigas procedentes de pacientes sanos y con obstrucción infravesical. También vieron que la isoprenalina y un agonista selectivo β3-adrenérgico, relajaron de forma dosis-dependiente el músculo detrusor humano, siendo esta relajación similar en vejigas normales y obstruidas. Al final, concluyeron que no se produce ni una sobreexpresión de α1-AR ni una subexpresión de β-ARs en las vejigas obstruidas humanas. En otro estudio, se vio que el isoproterenol produjo una relajación vesical, dosis dependiente, similar en pacientes con síntomas de vejiga neurógena y sanos [4].
Potencial terapéutico de fármacos que actúan sobre β3-AR
El desarrollo clínico de agonistas β3-adrenéngicos para el tratamiento de la hiperactividad vesical es una realidad en la que están involucradas varias empresas farmacéuticas [7]. Estos fármacos han sido utilizados clínicamente como agentes antiobesidad, aunque desafortunadamente, los estudios previos donde se ha visto la eficacia para movilizar la grasa de estos β3-agonistas, revelan que tienen efectos secundarios como tremor y taquicardia, probablemente mediados por β1-AR y β2-AR [2], lo que sugiere que hay que perfeccionar la selectividad de estos fármacos. Estos estudios también muestran que en las personas, el efecto de los agonistas y los antagonistas β-adrenérgicos es diferente al provocado en los animales, siendo diferente el mapeo de receptores β-ARs por todo el cuerpo y también la afinidad de estos fármacos por β3-AR, dependiendo de si se utilizan en personas o en animales [2,8]. Así, todos los agonistas β3-adrenérgicos utilizados hasta la fecha, muestran sólo un ligero agonismo por los β3-AR humanos, aunque por el contrario, si que han mostrado un potente efecto en modelos animales. Todos estos datos, nos llevan a pensar que la estrategia para desarrollar un tratamiento de la hiperactividad vesical a través del estímulo de este subtipo de receptores, pasa por desarrollar agonistas β3-adrenérgicos específicos humanos. En este sentido, se ha visto que la benzenesulfonamida (formalmente denominado L-755507) ha mostrado ser un agonista selectivo para β3-AR humanos, con una selectividad sobre β3-AR mayor de 1000 veces que sobre β1-AR, y sin una selectividad evaluable sobre β2-AR [2]. En otro estudio, se ha visto que L-755507 relaja de forma dosis-dependiente el músculo detrusor humano, con una potencia comparable a la del isoproterenol. Por otro lado, clenbuterol, un agonista β2- adrenérgico selectivo, también presentó un pequeño efecto relajante sobre la vejiga humana [2].
En un estudio, en el que investigaron el papel que jugaban los distintos subtipos de β-ARs en la relajación vesical en ratas, vieron que la potencia con la que producía la relajación, un agonista β3-adrenérgico (GS-332) y un β2-agonista (clenbuterol), era similar [9]. Sin embargo, se vio que GS-332 actuaba principalmente aumentando la capacidad vesical y, en cambio, clenbuterol lo hacía inhibiendo la contracción miccional [10]. Por eso, concluyeron que los β3-agonistas podrían ser más útiles para mantener la continencia urinaria que lo fármacos que actúan sobre los β2-AR [10], o al menos tener un efecto similar en ratas [9].
Estructura del β3-AR
Los β3-AR están compuestos por un único péptido de 408 residuos de aminoácidos y pertenecen, como los β1-AR y β2-AR, a la superfamilia de receptores asociados a proteína G, los cuales están caracterizados por 7 tramos hidrofóbicos de unos 22-28 residuos de aminoácidos. La región amino-terminal de estos receptores es extracelular, tiene una longitud variable y está glicosilada. El extremo carboxi-terminal es intracelular y contiene varios sitios para la fosforilación de al menos dos kinasas diferentes: proteína kinasa A (PKA) y kinasa acoplada a la proteína G (GRK), formalmente denominada kinasa β-AR (BARK) [8].
La comparación de las secuencias de aminoácidos de los tres subtipos de β-ARs, revela que el número de residuos conservados entre los tres subtipos de receptores es bastante pequeño y que éstos están restringidos, casi exclusivamente, a los 7 segmentos transmembrana (involucrada en la unión al ligando) y a la región próxima a la membrana del extremo intracelular del receptor (responsable de la interacción con la proteína G) [8].
En comparación con otras especies, el grado de homogeneidad de la secuencia de aminoácidos del β3-AR es del 80-90% entre humanos, bovinos, ratones, perros, ratas, cobayas, y hámsteres; y es una homogeneidad mayor a la que encontramos entre los diferentes subtipos de β-ARs de la misma especie (40- 50%). Además, los β3-AR del humano, del mono, y del bovino se parecen más entre sí, que a los β3-AR de los roedores (rata, ratón y hámster) [8].
Diferencias entre especies
El isoproterenol, un agonista no selectivo β-adrenérgico ampliamente utilizado en la experimentación animal, produce relajación del músculo detrusor en todas las especies animales. Sin embargo, el subtipo de β-AR que predomina en cada especie a nivel vesical, es diferente (Tabla 2).
Tabla 2. Trabajos experimentales realizados sobre receptores β-adrenérgicos.
En la rata, coexisten los 3 subtipos de β-ARs, aunque su participación es diferente, ya que el principal efecto relajante de la vejiga se produce a través del β2-AR, el segundo en importancia es el β3-AR y el que menos papel desempeña es el β1-AR [9,11,12,13,14,15]. En el conejo, también es el β2-AR el principal β-AR presente a nivel vesical, aunque en esta especie los otros dos subtipos no parecen desempeñar un papel relevante [9,11,13,16,17].
En la cobaya, son los β1-ARs a través de los que se produce el mayor efecto relajante del detrusor, aunque parece que hay un β-AR atípico que también juega un papel importante a este nivel [18,19]. En la oveja, coexisten β1-AR y β3- AR, teniendo una implicación similar [20,21].
En el resto de especies estudiadas, incluida el humano, hay un predominio de β3-AR. En el humano hay expresión de los tres subtipos de β-ARs, aunque predomina la del β3-AR [9,17,22]. Esto también ocurre en el hurón [23] y en el perro [13,15,17]. En el cerdo, parece que los receptores que coexisten son únicamente β2-AR y β3-AR, teniendo más importancia los β3-AR [24,25]. Por último, en el mono “Cynomolgus” parece que sólo son los β3-AR los que desempeñan un papel significativo en la relajación vesical [26].
Los β3-AR humanos parecen ser una diana útil para la terapia de la hiperactividad vesical, aunque debido a que los fármacos tienen una diferente selectividad por β3-AR humanos y β3-AR animales, hay que desarrollar nuevos fármacos selectivos de β3-AR humanos. Por este motivo, también cabe destacar que los modelos animales tienen una limitada utilidad para el estudio de estos fármacos selectivos.
De la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha, se puede concluir con la idea de que los β-agonistas no selectivos son útiles en la hiperactividad vesical, pero con más efectos secundarios que utilizando agonistas selectivos β2- adrenérgicos, y a su vez, estos últimos producen más efectos indeseados que los β3-agonistas selectivos. De esta forma, tras las últimas investigaciones en el tratamiento de la hiperactividad vesical en medicina humana, se vislumbra un futuro prometedor para los fármacos β3-agonistas selectivos.
F.C.P.M. es becario de la Fundación Conchita Rábago
