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Keywords

Tenofovir; Vih; Toxicidad

Introducción

Desde su descubrimiento el VIH y así mismo la evolución clínica a SIDA (Síndrome de inmunodeficiencia humana) se ha convertido en la pandemia más grande y con mayores costos a nivel mundial, llegando a ser uno de los epítopes de la investigación mundial actual, y así mismo uno de los problemas más grandes de salud pública en el mundo, ya que ha afectado a una gran población en riesgo, con alrededor de 35 millones de muertes causadas por VIH desde el 5 de junio de 1981, cuando fue descrito por primera vez; contando según cifras del 2018 de la OMS, con 36.9 millones de personas conocedoras de su diagnóstico y otras 17.1 millones que no saben [3].

Sólo en Colombia 150.000 personas viven con VIH, de las cuales 64.000 conocen su diagnóstico, con una prevalencia del 0.9% en adultos entre los 15 y los 49 años [4,5], siendo mayor del 5% en poblaciones de riesgo, hombres que tiene sexo con hombres, trabajadoras sexuales, clientes de trabajadoras sexuales, transgéneros y personas usuarias de drogas inyectables, convirtiéndose en la tercera causa de muerte en el país, precedida únicamente por las muertes violentas; teniendo una relación hombre: mujer de 5 a 1, con aumento progresivo de la infección en el sexo femenino, y un número creciente en las amas de casa [6].

Siendo una enfermedad letal antes del descubrimiento de los antirretrovirales, y a pesar de los mismos, el VIH/SIDA sigue teniendo cifras altas de morbimortalidad asociada a dicha enfermedad, por el compromiso inmunológico secundario a la infección y así mismo por el contagio por múltiples enfermedades oportunistas, lo que conlleva a hospitalizaciones prolongadas, uso de medicamentos de alto costo y el desenlace esperado, la muerte [7-9].

Con la llegada de los antirretrovirales (ARV) se marcó un antes y un después en el comportamiento clínico y el desenlace de la enfermedad, aumentando la sobrevida de los pacientes, al igual que la calidad de vida de los mismos [10]. Con los primeros medicamentos inició una ola de eventos secundarios que ha venido en disminución, pero persistentes en menor grado, logrando como objetivo un mayor número de personas tratadas, con resultados positivos, disminución de carga viral y aumento del conteo de linfocitos T CD4+ [11]. Pero a su vez la persistencia de efectos secundarios, la infección en personas cada vez más jóvenes, la percepción de sanidad con el uso de los medicamentos, las características virológicas de VIH y la falta de conciencia respecto a la magnitud de la infección y la necesidad de adherencia al tratamiento, ha traído tasas cada vez mayores de resistencia antirretroviral, lo que ha hecho cada vez más difícil el tratamiento y así mismo el comportamiento incierto de la infección [12,13].

La nefropatía en el contexto de la infección por VIH y el tratamiento antirretroviral es un episodio que ha venido en aumento y que tiene un impacto importante sobre el tratamiento del paciente con VIH, ya que en la gran mayoría de los casos se debe suspender el manejo antirretroviral y hacer cambios que incluso podrían llevar a futuro a aumento en las tasas de resistencia a ARV [14,15].

La insuficiencia renal es relativamente frecuente en la historia de la enfermedad en el VIH, no obstante, la variabilidad en su prevalencia es de gran importancia, porque la misma varía según la zona geográfica, la edad, el sexo, las conductas de riesgo, factores sociales e incluso la etnia [15]. En poblaciones negras, la nefropatía asociada al VIH (HIVAN) se ha convertido en una causa habitual de insuficiencia renal aguda (IRA), enfermedad renal crónica (ERC) y nefropatía terminal con requerimientos de diálisis, convirtiéndose en un factor acelerador para la progresión a SIDA y con ello a la muerte de los pacientes [16].

La causa de la nefropatía en los pacientes seropositivos es muy diversa. Puede estar estrechamente relacionada con la propia enfermedad, como la HIVAN, las glomerulonefritis asociadas a inmunocomplejos o la microangiopatía trombótica; puede estar provocada por infecciones oportunistas o por el tratamiento de éstas, o puede estar provocada por el propio tratamiento ARV [17,18].

En los ensayos clínicos realizados con tenofovir y placebo, no se ha observado mayor toxicidad comparado con el mismo, pero en estudios fase IV (post- comercialización) se han evidenciado casos graves de insuficiencia renal, asociadas a disfunción tubular, similares incluso al Síndrome de Fanconi, que generalmente son autolimitadas y su tratamiento se basa simplemente en la retirada del fármaco [19].

Estudios farmacocinéticos realizados entre tenofovir y atazanavir indican, que este último medicamento origina un aumento del área bajo curva (AUC), Cmáx y Cmín de tenofovir, lo que podría originar un incremento en la nefrotoxicidad asociada a este fármaco [19].

A continuación, se presenta un caso de insuficiencia renal asociado al uso de tenofovir en combinación con atazanavir.

Descripcion Del Caso

Paciente masculino de 27 años de edad, con antecedentes de VIH positivo, diagnosticado en el 2015, en tratamiento farmacológico con tenofovir, ritonavir, atazanavir y emtricitabina, desde hace 5 meses, previamente con tenofovir fumarato, efavirenz y emtricitabina, sin controles adecuados por su patología de base, último 5 meses antes de su ingreso hospitalario. Es remitido de otra institución por cuadro clínico de 2 semanas de evolución consistente en astenia, adinamia, disnea de medianos esfuerzos, sensación de palpitaciones, edema en miembros inferiores grado 2 y palidez generalizada. En la institución de origen realizan paraclínicos en donde se evidencia una anemia microcítica hipocrómica grado IV (Hemoglobina 3.5 mg/dL - Hematocrito 10.7) y una nefropatía posiblemente secundaria a su enfermedad de base (BUN 98 Creatinina 7.65 mg/dl).

Se ingresa paciente con diagnósticos entonces de:

1. Virus de inmunodeficiencia humana diagnosticada en 2015 – Sin conocimiento de estado virológico o inmunológico.

2. Anemia microcítica hipocrómica grado IV en estudio de etiología.

3. Nefropatía asociada a VIH (HIVAN) – Lesión renal aguda AKIN III

4. Trastorno hidroelectrolítico dado por hiperkalemia leve (K 5.5 mmol/L)

Se realizan posteriores estudios para corroborar etiología de anemia y de insuficiencia renal aguda, iniciando terapia de reemplazo renal por hemodiálisis, indicada por el servicio de Nefrología y transfusión sanguínea, además de suspensión de ARV por sugerencia de Infectología.

Posterior a manejos ya mencionados, inicia descenso azoados con creatinina sérica en 2.53 mg/dl y BUN 24.2 mg/dl, depuración de creatinina 22.9 ml/min y proteínas urinarias 81.8 mg/24 horas.

Posterior a ello paciente continúa con requerimientos de nueva transfusión sanguínea, realizada sin complicaciones y hemodiálisis durante 4 horas cada día.

En nueva valoración por el servicio de Infectología, se indica nueva terapia ARV con dolutegravir, tenofovir alafenamida, emtricitabina, además de profilaxis con trimetropim sulfametoxazol y fluconazol, por resultados de carga viral de 17962 copias y conteo de CD4+ en 96 mm3.

El paciente continúa hospitalizado durante dos días adicionales con adecuada respuesta a tratamiento, niveles de creatinina sérica en 1.75 mg/dl y BUN 23.8 mg/dl, hemoglobina en 7.9 mg/ dl y hematocrito en 24%, se considera entonces por servicios de medicina interna, infectología y nefrología, dar egreso hospitalario considerando el riesgo de infecciones nosocomiales por estado inmunológico del paciente y por adecuada evolución clínica y continuar manejo por consulta externa con todos los servicios.

En el paciente se excluyeron otras causas de insuficiencia renal aguda, y se realizó un estudio con ecografía renal, TAC de vías urinarias, ANA, ácido antineutrófilo, complemento, prueba de la reagina plasmática rápida (RPR), antiestreptolisina, serología del virus de la hepatitis C y B (VHC, VHB), cistocinina (CK), calcio, ácido úrico, glucemia y proteinograma que no evidenciaron otra enfermedad subyacente.

Discusión

La nefrotoxicidad por ARV es poco frecuente, aunque sí se ha descrito con numerosos tratamientos farmacológicos. El cuadro clínico puede llegar a ser variable e incluye manifestaciones con presentación aguda y/o crónica asintomática. Los cuadros mejor caracterizados son los asociados con algunos inhibidores de la proteasa, como el indinavir o el atazanavir, y los ITIAN/ Nt, especialmente con tenofovir. El primero y, con mucha menor frecuencia, el atazanavir pueden producir nefrolitiasis y nefropatías por depósito intratubular de cristales [20,21], mientras que la toxicidad de ITIAN/Nt se produce por disfunción tubular debida, por una acumulación intracelular del fármaco y puede manifestarse hasta conformar un síndrome de Fanconi, con o sin insuficiencia renal aguda [22].

En la literatura se evidencian numerosos casos de síndrome de Fanconi, la mayoría asociados al tratamiento con tenofovir, pero también casos asociados con otros ITIAN/Nt, como didanosina y estavudina [23]. En estos casos, el daño tubular suele ser reversible tras la retirada del fármaco causante.

La incidencia de nefrotoxidad asociada con el uso de tenofovir en los ensayos clínicos ha sido muy baja, comparable a la observada en el grupo control [24–26]. En un estudio clínico de más de 10.000 pacientes que participaron en el programa de acceso expandido de tenofovir, sólo el 0,5% de los casos presentó reacciones adversas renales graves y el 2,2%, una elevación de la creatinina de más de 0,5mg/dl [27]. Los factores favorecedores de la nefrotoxicidad por tenofovir fueron la presencia de insuficiencia renal crónica previa, el uso de otros fármacos nefrotóxicos de forma conjunta, un peso corporal bajo, edad avanzada y un recuento bajo de linfocitos CD4 [27,28], como se pudo evidenciar con nuestro caso clínico, en donde asociado a la ingesta del ARV también se encontraba un pobre control inmunológico, con conteo de CD4 menor a 100 células por mm3.

Haber presentado de infecciones oportunistas, además de comorbilidades asociadas como HTA, dolor crónico (como un posible factor de riesgo para el uso de antiinflamatorios no esteroideos), el uso concomitante de didanosina y la coadministración de inhibidores de la proteasa potenciados, se han asociado también con un mayor riesgo de nefrotoxicidad con tenofovir [29]. Estos últimos pueden disminuir el aclaramiento renal de tenofovir y favorecer su acumulación en las células del epitelio tubular [29].

La excreción de TDF se produce casi en su totalidad por el riñón, a través de la filtración glomerular y un mecanismo de excreción de túbulos activos, y se excreta en la orina sin cambios y sin interacción con la vía CYP450 [30]. La secreción tubular se estima en 20%-30% de la excreción total de tenofovir e implica la entrada inicial mediada por transportador de aniones orgánicos (mediada por OAT) en el túbulo proximal, utilizando de manera prominente OAT1 y OAT3 asistida [31]. La extrusión es luego mediada por proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP), MRP-4 y MRP 2, en la luz tubular, y un polimorfismo en los genes que codifican MRP se ha relacionado con la toxicidad del tenofovir [31,32].

Se ha demostrado que una tasa de filtración glomerular (TFG) disminuida se asocia con un aumento de las concentraciones intracelulares de TDF, a través del aumento de la actividad de OAT1. Medicamentos, incluidos probenicida, didanosina, ritonavir y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), y análogos de nucleósidos sintéticos, antivirales herpéticos como aciclovir que alteran los efectos de OAT y MRP pueden influir en la concentración intracelular y la toxicidad de estos compuestos [31].

Los estudios en animales demostraron toxicidad tubular, que se manifiesta como pérdida de electrolitos, proteínas y glucosa, así como aumentos de urea y creatinina, a dosis muy altas. Sin embargo, los estudios previos en humanos de TDF no mostraron ningún signo de Síndrome de Fanconi, posiblemente debido a los muchos criterios de exclusión que caracterizan los estudios de registro farmacéutico. Los estudios de casos de toxicidad temprana tendieron a involucrar a pacientes con baja masa muscular, pacientes con disfunción renal preexistente y aquellos que recibieron un tratamiento previo intenso con antirretrovirales, con resolución de la toxicidad al retirar el tenofovir [33].

La identificación precoz de los pacientes que desarrollan disfunción renal durante el tratamiento ARV es importante para establecer medidas de protección y gestión del riesgo orientadas a reducir el mismo, así como la progresión de la enfermedad renal. Para esto debe evaluarse de forma habitual la función renal en los pacientes que reciben tratamiento ARV. La European AIDS Clinical Society recomienda una evaluación antes del inicio del tratamiento, a las 4 semanas y a los 6 meses, y después cada año. Si se mantiene dentro de la normalidad, haciendo en claro énfasis adicional en la necesidad de cumplir a cabalidad con la adherencia al tratamiento y al seguimiento por especialistas y al programa de VIH de cada institución [34]. En el caso de los pacientes que empiezan tratamiento con tenofovir, según la Agencia Europea del Medicamento, por estar descrito incluso en la ficha técnica del fármaco, es una evaluación de la función renal con periodicidad mensual durante el primer año de tratamiento y posteriormente cada 3 meses [35]. La solicitud de la creatinina sérica no es apropiada para la determinación de la función renal y debe utilizarse alguna de las 2 fórmulas de estimación del FG (ecuaciones de MDRD o de CG). Puesto que el FG puede ser normal en algunos pacientes con ERC, debe medirse también la excreción de proteínas en orina en 24 horas [36].

Conclusión

se debe considerar siempre antes de la prescripción de tenofovir la realización de examen clínico y analítico que excluya cualquier situación de riesgo que puede llegar a condicionar un deterioro de la función renal, especialmente en casos que reciban de forma concomitante atazanavir por lo anteriormente mencionado, además de la consideración de nuevas drogas adicionales que permitan disminuir el riesgo de padecer insuficiencia renal por ARV [37].

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