- (2007) Volume 3, Issue 2
En esta revisión se repasan los estudiosque han evaluado el uso detratamientos farmacológicos para lademencia de la Enfermedad deParkinson.
anticholinesterasic, memantine, Donepezil, Rivastigmine, Galantamine, dementia, Parkinson, clinical trial
La asociación entre demencia y enfermedad de Parkinson (EP) está actualmente bien establecida [1]. La neuropatología de esta enfermedad avanza desde el tronco del cerebro a los ganglios basales y de éstos a la corteza cerebral, donde con frecuencia se encuentran abundantes Cuerpos de Lewy desde fases moderadas. No obstante la disfunción cognitiva puede producirse antes de que las lesiones corticales sean extensas por mecanismos de disfunción frontosubcortical. La tasa media de deterioro cognitivo en pacientes con EP es de 1 punto del MMSE por año [2].
Hasta recientemente, sólo para la demencia por Enfermedad de Alzheimer se podía ofrecer un tratamiento dirigido a tratar los daños producidos por la enfermedad en diversos sistemas neuroquímicos (colinérgico, glutamatérgico...). Para el resto de demencias nos quedábamos limitados en el tratamiento sintomático, que era una respuesta insuficiente a los ojos de pacientes, familiares y médicos. Es por tanto una satisfacción poder ampliar, lenta, pero progresivamente el espectro de las demencias neurodegenerativas que disponen de tratamiento específico. Los ensayos clínicos dirigidos a evaluar el tratamiento del deterioro cognitivo de la EP son estudios recientes, del siglo XXI la mayoría de ellos, paro ya han abierto ya las puertas a alguna indicaciones formales aprobadas por agencias internacionales del medicamento y a la recomendación de uso en guías de práctica clínica y guías de consenso.
Para realizar esta revisión se ha procedido a una búsqueda bibliográfica en PubMed (National Institutes of Health) con los términos MeSH [Parkinson] + [Dementia] señalando como límite en la búsqueda [Type of Article= Clinical Trial]. También se ha realizado una búsqueda con los mismos términos en la base de datos Clinical Trials (National Institutes of Health) para conocer posibles ensayos clínicos en curso para este desorden. Se han excluido los ensayos que evalúan exclusivamente el tratamiento de la DCL. Hemos obtenido resultados de estudios para los siguientes principios activos:
Los primeros ensayos para evaluar la eficacia de un fármaco para la DEP se realizadon con Piracetam; se trata de 2 estudios doble ciego y controlados con placebo [3,4] que no demostraron mejorías significativas.
Aunque el estudio de Hutchinson [5] fue el primero en evidenciar cierta utilidad en el tratamiento restaurador del sistema colinérgico en la DEP, la retirada del mercado de este fármaco ha dado lugar al abandono de su estudio para dar paso a la investigación con otros inhibidores de la colinesterasa.
El estudio de Leroi [5] es un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó 9 pacientes con placebo y 7 pacientes con donepezilo. Los resultados mostraron una mejoría significativa en la “Dementia Rating Scale” en el grupo Donepezilo y una tendencia (no significativa) a la mejoría en la velocidad de procesamiento y atención. Sin embargo no se evidenciaron diferencias significativas en la valoración psiquiátrica, función motora y actividades de la vida diaria. A la ya escasa n inicial hay que sumar la retirada de 4 pacientes del grupo de donepezilo por efectos adversos.
El estudio de Ravina [6] es un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo y crossover que incluyó 22 pacientes con EP y demencia. El crossover se realizó por intercambio de grupo de todos los pacientes en el que cada periodo de tratamiento fue de 10 semanas separado por un periodo de lavado de 6 semanas. El grupo Donepezilo no mejoró significativamente la puntuación de la ADAS-Cog (la ADAS-Cog es una escala que puntúa de 0 a 70, indicando mayor puntuación peor estado cognitivo) que era la medida primaria de cambio (Figura 1), aunque sí mejoró significativamente el MMSE y el GCGI. Las puntuaciones en las escala UPDRS no empeoraron con Donepezilo.
Figura l. Cambios en la ADAS-Cog en el estudio de Ravina. Tras el crossover no se produce el esperado cruce en las puntuaciones de ambos grupos.
El estudio de Aarsland [7] con 16 pacientes es un estudio abierto en el que se realizó una evaluación cognitiva que incluyó MMSE, test del reloj y fluencia verbal tras 8 semanas de tratamiento. Se produjo una mejoría significativa en el test del reloj y una tendencia a la mejoría (no significativa) en el MMSE y fluencia verbal. Recientemente ha terminado la inclusión de pacientes en otro ensayo clínico “Galantamine Executive Function in Parkinson's Disease” (Friedman, NCT00211588) con 90 pacientes incluidos cuyos resultados podrían darse a conocer este año.
El estudio de Wesnes [8] es un estudio de 24 semanas, randomizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó 487 pacientes con DEP. La metodología de evaluación cognitiva fue mediante un sistema computerizado “Cognitive Drug Research computerized cognitive assessment system” (https://www.cognitivedrugresearch.com ) pretratamiento y a las 16 y 24 semanas postratamiento. Se demostró una mejoría significativa en la atención y velocidad de procesamiento.en el grupo de rivastigmina sin cambios en el resto de funciones exploradas.
El estudio más importante de todos los realizados hasta el momento es el estudio “Express” [9], que es un estudio de 26 semanas de duración, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo con 541 pacientes con DEP distribuidos en 362 sujetos en el grupo Rivastigmina y 179 en el grupo placebo. El grupo Rivastigmina mejoró significativamente en la ADAS-Cog en comparación con la situación basal (Figura 2). Como principales efectos adversos se presentó sialorrea y temblor (10.2% vs 3.9% en el grupo placebo) sin empeoramiento significativo de la UPDRS.
Figura 2. En el estudio EXPRESS a la semana 24 se produjo una mejoría superior a 2,S puntos y significativa en el grupo Rivastigmina respecto a placebo.
A partir de este estudió se realizó un estudio abierto de extensión a 48 semanas [10] en el que a las 16 semanas todos los pacientes pasaron al grupo Rivastigmina. Se incluyeron inicialmente 334 individuos y finalizaron 273. A la semana 24 la puntuación media del grupo mejoró 2 puntos en la escala ADAS-Cog sobre la puntuación a la inclusión en este estudio (Figura 3).
Figura 3. En la semana l6 todos los sujetos están a tratamiento con Rivastigmina y a la semana 24 la puntuación global (media) había mejorado unos 2 puntos y de forma significativa respecto a la que presentaban en conjunto en el momento de inclusión en este estudio de extensión.
Es llamativo que los primeros estudios de memantina en humanos se realizaron no para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (que hoy en día es su uso más común) sino para estudiar su eficacia en la EP [11,12] si bien estos ensayos clínicos estaban destinados a valorar su efecto sobre los trastornos motores, no sobre la cognición. Actualmente sí hay ensayos clínicos en desarrollo para evaluar la eficacia sobre los síntomas cognitivos como el “Memantine for Treatment of Cognitive Impairment in Patients With Parkinson’s Disease and Dementia” (NCT00294554).
Respecto a la metodología de los ensayos clínicos descritos resulta llamativo el hecho de que prácticamente en ningún estudio se han utilizado escalas o test diseñados específicamente para detectar y medir las alteraciones cognitivas de la EP, probablemente por lo poco desarrollado que se encuentra este campo, en contraposición a los numerosos instrumentos de evaluación bien validados que están disponibles para la EA. La solución más habitual es adoptar alguno de estos instrumentos y aplicarlo sin más a pacientes con EP, lo que no parece el procedimiento más idóneo, ya que el perfil de deterioro cognitivo es sustancialmente distinto.
Aunque existen datos favorables para los tres anticolinesterásicos que se encuentran actualmente comercializados, el que dispone de datos más contundentes a su favor es la Rivastigmina; tanto por los beneficios alcanzados como por la solidez de los estudios. El Donepezilo también dispone de resultados favorables, aunque los estudios que se realizaron fueron menos ambiciosos. Por último la Galantamina dispone aún de pocos datos publicados, aunque se encuentra en la recta final un ensayo clínico que sin duda aportará datos interesantes.
La Memantina carece de estudios publicados a pesar de haberse ensayado hace ya muchos años en la EP, si bien con el propósito de evaluar su efecto sobre la clínica motora. Hoy en día ya están en marcha estudios destinados a evaluar sus efectos sobre la función cognitiva en esta enfermedad.c
Algunas guías oficiales de estudio y tratamiento de la Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL) y de la Demencia por Enfermedad de Parkinson (DEP) recogen ya el empleo de estos fármacos para el tratamiento del deterioro cognitivo de la DEP. Tanto la Academia Americana de Neurología [13] como la Federación Europea de Sociedades Neurológicas [14] y el Consorcio sobre Demencia por Cuerpos de Lewy (en su tercer report) [15] incluyen como recomendación (de nivel B) la indicación de Rivastigmina o Donepezilo para el tratamiento de la demencia asociada a EP.
En pacientes con EP es necesario evaluar periódicamente las funciones cognitivas para detectar precozmente deterioro cognitivo, ya que éste se presenta con frecuencia en el curso de la enfermedad; y en caso de detectar tal deterioro es necesario iniciar un tratamiento que en la actualidad incluye el uso de anticolinesterásicos.
